Cómo la defensa natural de la fuerza dentro de nuestro sistema inmunológico ataca y destruye a los invasores dañinos como los infectados por virus y células cancerosas ha sido posible visualizarlo en detalle microscópico por científicos de la UCL, Birkbeck, Universidad de Londres, centro de cáncer Peter MacCallum y la Universidad de Monash, Australia.
Vista esquemática de la sinapsis inmune entre un linfocito (parte superior) y una célula diana (parte inferior). Perforina (azul) y granzima (rojo) se entregan a la sinapsis de la membrana del linfocito (tapa). La perforina se une a la membrana diana (fondo) y, siguiendo un mecanismo de "poro creciente", forma poros transmembrana. Los poros permiten que las granzimas tóxicas pasen la membrana objetivo, y desencadenan la muerte celular. Crédito: Adrian Hodel, UCL
La investigación, publicada en Nature Nanotechnology, profundiza la comprensión del papel fundamental de la proteína llamada 'perforin' en el funcionamiento del sistema inmune, trayéndonos un paso más cerca a nuevas terapias con potencial para impulsar o inhibir su impacto cuando sea necesario.
El profesor Bart Hoogenboom (UCL Physics & Astronomy and London Centre for Nanotechnology) y la profesora Helen Saibil (Birkbeck,Universidad de Londres) utilizaron la microscopía de fuerza atómica y microscopía electrónica para revelar precisamente como un subgrupo de glóbulos blancos, llamados linfocitos citotóxicos (o las células de T asesinas), muestran una eficacia notable en la primera perforación de sus víctimas y la siguiente inyección de enzimas venenosas para librar el cuerpo de la enfermedad.
Mediante un formulario de CCTV microscópico, fue demostrado como la perforina se une a la membrana protectora que rodea las células dañinas. El profesor Hoogenboom dijo: "nuestro sistema inmune necesita perforar agujeros en células infectadas de virus y cancerosas para deshacerse de ellas, pero no puede comprar esas fresas en una tienda de bricolaje. Ahora mostramos cómo se auto-ensamblan estos simulacros en el mismo lugar juntando múltiples moléculas de perforina en estructuras anulares, dejando pequeños agujeros - de sólo decenas de nanómetros de diámetro."
La profesor Ilia Voskoboinik, coautora principal (Peter MacCallum Cancer Centre), dijo: "para matar las células infectadas por virus o cancerosas, la perforina debe ser rápida y eficiente. Nuestros experimentos en Melbourne muestran que los pacientes que nacen con problemas de perforina pueden presentar falla fatal del sistema inmune y también tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer de la sangre.
"Esto fue totalmente consistente con los datos microscópicos obtenidos en Londres, que muestran que la efectividad de la perforina es obstaculizada grandemente aunque sólo un pequeño número de las moléculas de la perforina es anormal. Esta nueva comprensión nos lleva un paso más cerca de terapias dirigidas que puede fortalecer el poder de producir perforina del cuerpo para protegerse de la enfermedad. También podría inhibir su función para evitar el rechazo de trasplantes de órganos, al aceptar tejidoso células extrañas que pueden salvar vidas".
Para filmar la perforina en acción, los científicos usaron microscopía de fuerza atómica en el laboratorio del profesor Hoogenboom en el centro de Londres para la nanotecnología en la UCL. Este tipo de microscopía utiliza una aguja ultrafina para sentir en lugar de ver perforina sobre una membrana blanca, similar a un ciego leyendo Braille. La aguja varias veces escanea la superficie para producir una imagen que actualiza lo suficientemente rápido como para realizar un seguimiento de cómo las moléculas de perforina se reúnen y cortan agujeros en la membrana.
La perforina apareció inicialmente, como un borrón en estas imágenes.Sin embargo, una vez que unas moléculas de perforina se juntaron e insertaron en la membrana, podrían ser más claramente identificados y se muestra como reclutan más perforina creciendo así los poros transmembranales.
También grabando instantáneas estáticas en alta resolución usando microscopia electrónica, el equipo de profesor Saibil tuvo éxito en la estimación, para cada conjunto de perforina, el número de moléculas en cada etapa del proceso. Esto confirmó un cambio de pequeños ensambles de perforina sueltos en la membrana a poros transmembrana más grandes y más estrechamente ligados.
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